Caden Cotard, metteur en scène de théâtre, est en train de monter une nouvelle pièce. Mais travailler pour un public de petits vieux dans un obscur théâtre d'une banlieue de New York lui paraît bien terne. Sa femme, Adele, l'a quitté pour poursuivre sa carrière de peintre à Berlin, emmenant avec elle leur petite fille, Olive. Madeleine, sa psy, est plus occupée à faire la promo de son nouveau livre qu'à soulager ses angoisses. Sa liaison avec une belle et naïve jeune femme, Hazel, a tourné court. Et il est rongé par une mystérieuse maladie qui s'attaque à son système nerveux. Pressé par la peur de mourir prématurément, Caden décide alors de tout quitter. Aspirant à créer une oeuvre d'une intégrité absolue, il rassemble quelques comédiens dans un entrepôt de New York. Il les met en scène dans une célébration de l'ordinaire, demandant à chacun de vivre une vie artificielle dans une maquette de la ville...

La synecdoque est une figure de rhétorique qui consiste à prendre la partie pour le tout, le tout pour la partie, l’espèce pour le genre. Premier film de Charlie Kaufman, ce dernier met en scène la vie d'un hypocondriaque désirant créer l'oeuvre absolue. Synecdoche ne tarde pas à partir dans un certain délire, où l'imagination dépasse de loin la réalité. Un film parfois étrange, mais qui fait réfléchir.