Lors d’une paisible après-midi d’automne, une attaque de zombies sème soudainement le chaos dans un aéroport aux États-Unis. Leon S. Kennedy et Claire Redfield, qui avaient combattu Umbrella, la puissante multinationale d’ingénierie biologique responsable de la tragédie de Raccoon City, sont appelés à la rescousse. Un autre virus mortel semble avoir été volontairement libéré pour donner naissance à une nouvelle race de monstres mutants. Claire et Leon parviendront-ils à agir avant que l’histoire ne se répète ?

Ce film se passe en 2005, soit chronologiquement un an après Resident Evil 4 et trois ans avant Resident Evil 5. Contrairement aux films Resident Evil tournés avec des acteurs, les faits cités dans Degeneration font partie de la chronologie de la série. Côté suppléments, le DVD embarque un documentaire sur la génération Degeneration, une galerie de photos avec les personnages du film, un bêtisier, une interview du Faux Leon, des bandes-annonces de Resident Evil et d'autres bandes-annonces SPE.